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喜剧片《二次初恋》讲述了叶兰（朱茵 饰）和路建国（王志飞 饰）结婚多年，最初的激情早已经被时间磨灭暗淡，夫妻两人之间常常因为鸡毛蒜皮的小事产生争吵。在二十周年结婚纪念日那天，叶兰和丈夫之间发生了一场前所未有的激烈争吵，叶兰忍不住提出了离婚，一气之下，路建国竟然选择了离家出走。 某日，一个年轻人敲响了叶兰家的门，他说自己叫路大民（杜天皓 饰），是路建国的侄子。路大民的出现改变了叶兰苍白无助的生活，他不仅和叶兰的儿子成为了朋友，还狠狠捉弄了一把企图追求叶兰的萧峰（黄征 饰）。随着时间的推移，叶兰渐渐开始对路大民的身份产生了怀疑，因为他实在是太像年轻时候的路建国了。